前列腺癌是世界上第二大常见的男性恶性肿瘤。2020年，全球估计有140万男性被诊断患有前列腺癌，约37.5万人死于前列腺疾病。大多数患者在新诊断时为局限性前列腺癌，可采取根治性手术或放疗获得满意疗效，这部分患者年全因死亡率仅为5%。但是当疾病继续进展至转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC），年全因死亡率将上升至16%。尽管目前可采用的方式多样，但很大比例的mHSPC患者最终将发展成为转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC），死亡率也将骤升至56%。 随着经济水平的提升，患者对提高生活质量（QOL）的需求日益增长。若治疗方案存在导致QOL明显下降的不良反应，患者对其的依从性将会降低，导致疾病进一步进展。因此，在mHSPC阶段给予有效的、安全性高的治疗方案，成为前列腺癌治疗中的重点问题。 ARASENS研究是一项随机、多中心、双盲III期临床试验，结果显示，与目前指南推荐的多西他赛联合雄激素剥夺治疗（ADT）相比，达罗他胺联合多西他赛及ADT能够显著改善mHSPC患者的总生存期，且联合达罗他胺并未增加不良反应的发生率。该试验结果已于2022年2月发表在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。 2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）于9月9日至9月13日在法国巴黎隆重举行。大会开始前，来自前列腺癌领域的国际专家共同参与了主题为Transforming Outcomes in Prostate Cancer的线上媒体会，通过ARASENS试验最新结果的解读，探讨如何改变前列腺癌患者的结局这一重要问题。 高级别证据支持达罗他胺治疗mHSPC兼顾生存获益与生活质量 “对于那些被诊断为晚期前列腺癌的人来说，找到一种不仅安全有效而且能让他们保持生活质量的治疗方法，是至关重要的。”比利时鲁汶大学泌尿学教授Bertrand Tombal在会议中表示，“来自ARASENS试验的结果证实了达罗他胺在mHSPC患者中应用的潜力。” ARASENS研究是一项随机、多中心、双盲、III期临床试验，不同于以往单纯对比雄激素受体拮抗剂（ARi）联合 ADT治疗与ADT单药治疗的研究设计，这项试验是将mHSPC患者1:1随机分为两组，治疗组接受ADT+600mg达罗他胺+6个周期多西他赛治疗（三联治疗）；对照组接受标准治疗方案，即ADT+安慰剂+6个周期多西他赛治疗。 试验的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括至发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间、至后续抗癌治疗开始的时间、至首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间、至疼痛进展的时间，上述研究终点均以12周为间隔进行评估。此外本研究还将不良事件作为安全性和耐受性的衡量标准。 研究共纳入1306名mHSPC患者。试验结果显示，与ADT联合多西他赛相比，达罗他胺联合ADT及多西他赛显著改善mHSPC的总生存期，死亡风险降低32.5%（NE vs 48.9个月，HR 0.68，95%CI 0.57-0.80；P< 0.001）且在各亚组中一致显示出OS获益。同样，次要终点也表现出获益，包括延缓至CRPC的时间（NR vs 19.1个月，HR 0.36，95%CI 0.30-0.42；P< 0.001），至疼痛进展的时间（NR vs 27.5个月，HR 0.79，95%CI 0.66-0.95；P= 0.01），至首次出现SSE的时间（HR 0.71，95%CI 0.54-0.94；P= 0.02），以及至后续抗癌治疗开始的时间（NR vs 25.3个月，HR 0.39，95%CI 0.33-0.46；P< 0.001）。 此外，与ADT联合多西他赛相比，达罗他胺联合ADT和多西他赛的三联疗法显示出延迟中度或重度基线疼痛患者疾病相关身体症状和疼痛恶化时间、改善患者相关终点的趋势。“这意味着对患者来说，延长的不仅是生存时间，还保证了这部分时间的生活质量。”Tombal教授补充。 “前列腺癌治疗本身可能导致QOL的严重下降，”欧洲前列腺癌联盟（Europa Uomo）副主席Erik Briers博士在会议中表示，“给予高质量的治疗来延长生存时间是前列腺癌治疗的根本目的，但对于患者个体而言，保证QOL同样是治疗过程中需要关注的问题。”在安全性方面，ARASENS试验结果显示，联合达罗他胺并未增加不良反应的发生率。 “对于我来说，保证生活质量意味着坚持治疗的同时，能够继续原有的生活习惯，比如每天上班、继续做自己喜欢做的事。”某投资企业创始人David，同时也是一名mHSPC患者，在会议上分享了自己确诊以来的心路历程。“当我被告知接受某种治疗能够延缓疾病进展，且不会有明显的药物不良反应时，我会有信心接受这样的治疗。” 达罗他胺新适应证美国获批期待未来造福更多国内患者 达罗他胺是一种新型口服雄激素受体抑制剂（ARi），其分子结构独特，与受体具有高亲和力，从而能够抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。传统抗雄药物在药物原理上只能单一地阻断雄激素与雄激素受体（AR）的结合，且第一代ARi受体亲和力低，易转化为雄激素受体激动剂，这也正是前列腺癌患者在1~2年内会发展为CRPC的原因之一。而以达罗他胺为代表的新型ARi，在传统抗雄药物的基础上，不仅能够有效阻断雄激素信号通路激活，还能抑制AR核移位，并对AR介导的基因转录与表达过程产生抑制。 达罗他胺血脑屏障穿透率低，这一点已得到临床前模型和健康人群神经影像学数据的支持。在Ⅲ期ARASENS试验中，与安慰剂相比，达罗他胺治疗组中枢神经系统相关不良事件的总体发生率无显著统计学差异（2.3%vs3.5%，HR 1.16，95%CI 0.60-2.25）。因此作为ADT的最佳搭档，达罗他胺强效安心降低PSA，开启双诺时代！ 基于关键性III期ARASENS试验，2022年8月美国食品和药物管理局（FDA）已批准达罗他胺联合多西他赛治疗mHSPC。此次申请获得了FDA授予的优先审评资格，并于FDA的实时肿瘤审查试点项目下递交，旨在提供更高效的申请审查流程，以确保患者尽早获得安全有效的癌症治疗。 2021年2月，达罗他胺在中国获批上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。在我国由于民众对于前列腺癌疾病认识不足、前列腺癌筛查普及率较低等原因，超过一半的前列腺癌患者在首次确诊时就已经是mHSPC，因此延缓mHSPC再度进展，在中国意义尤为重大。2022年4月，达罗他胺片用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的新适应证申请已获国家药品监督管理局药品审评中心受理。与会专家期待，新诊断mHSPC患者能够尽早获得安全有效的癌症治疗。 结语 前列腺癌患者的治疗目的，不仅是争取更长总生存期，同时也要避免减少药物不良事件的发生，而达罗他胺在延长患者生命和提高患者生活质量上交出了令人满意的答卷。近期美国食品和药物管理局（FDA）已批准达罗他胺联合多西他赛治疗mHSPC的补充新药申请，达罗他胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌已经顺利进入我国国家医保目录，而在中国治疗mHSPC的新适应证申请已获国家药品监督管理局药品审评中心受理。期待能够造福更多前列腺癌患者及其家庭！ 参考文献 [1]Howard I Scher, et al. PLoS One，2015 10 (10): e0139440. [2]Smith MR, et al. N Engl J Med.2022;386(12):1132-1142. [3]SUGAWARA T, et al.Int J Cancer,2019,145(5):1382-1394.
更多
